通用名 地西泮注射液

曾用名 安定注射液

英文名 DIAZEPAM INJECTION

拼音名 DIXIPAN ZHUSHEYE

藥品類別 鎮(zhèn)靜催眠藥

性狀 本品為幾乎無色至黃綠色的澄明液體。

主要成分

地西泮結(jié)構(gòu)式

地西泮結(jié)構(gòu)式

通用名 地西泮

化學(xué)名 1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮

英文名 DIAZEPAM

CAS No. 439-14-5

分子式 C16H13ClN2O

分子量 284.74

規(guī) 格 2ml:10mg

藥理毒理

本品為長(zhǎng)效苯二氮卓類藥。苯二氮卓類為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位的抑制，隨著用量的加大，臨床表現(xiàn)可自輕度的鎮(zhèn)靜到催眠甚至昏迷。本類藥的作用部位與機(jī)制尚未完全闡明，認(rèn)為可以加強(qiáng)或易化γ-氨基丁酸(GABA)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用，GABA在苯二氮卓受體相互作用下，主要在中樞神經(jīng)各個(gè)部位，起突觸前和突觸后的抑制作用。本類藥為苯二氮卓受體的激動(dòng)劑，苯二氮卓受體為功能性超分子（supramolecular）功能單位，又稱為苯二氮卓- GABA受體-親氯離子復(fù)合物的組成部分。受體復(fù)合物位于神經(jīng)細(xì)胞膜，調(diào)節(jié)細(xì)胞的放電，主要起氯通道的閾閥(gating)功能。GABA 受體激活導(dǎo)致氯通道開發(fā)，使氯離子通過神經(jīng)細(xì)胞膜流動(dòng)，引起突觸后神經(jīng)元的超極化，抑制神經(jīng)元的放電，這個(gè)抑制轉(zhuǎn)譯為降低神經(jīng)元興奮性，減少下一步去極化興奮性遞質(zhì)。苯二氮卓類增加氯通道開發(fā)的頻率，可能通過增強(qiáng)GABA與其受體的結(jié)合或易化GABA受體與氯離子通道的聯(lián)系來實(shí)現(xiàn)。苯二氮卓類還作用在GABA依賴性受體。

（1）抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠作用。通過刺激上行性網(wǎng)狀激活系統(tǒng)內(nèi)的GABA受體，提高GABA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制，增強(qiáng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)受刺激后的皮層和邊緣性覺醒反應(yīng)的抑制和阻斷。分子藥理學(xué)研究提示，減少或拮抗GABA的合成，本類藥的鎮(zhèn)靜催眠作用降低，如增加其濃度則能加強(qiáng)苯二氮卓類藥的催眠作用。

（2）遺忘作用。地西泮在治療劑量時(shí)可以干擾記憶通路的建立，從而影響近事記憶。

（3）抗驚厥作用。可能由于增強(qiáng)突觸前抑制，抑制皮質(zhì)-丘腦和邊緣系統(tǒng)的致癇灶引起癲癎活動(dòng)的擴(kuò)散，但不能消除病灶的異?；顒?dòng)。

（4）骨骼肌松弛作用。主要抑制脊髓多突觸傳出通路和單突觸傳出通路。地西泮由于具有抑制性神經(jīng)遞質(zhì)或阻斷興奮性突觸傳遞而抑制多突觸和單突觸反射。苯二氮卓類也可能直接抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和肌肉功能。

藥物動(dòng)力

肌注吸收慢而不規(guī)則，亦不完全，急需發(fā)揮療效時(shí)應(yīng)靜脈注射。肌注20分鐘內(nèi)、靜注1~3分鐘起效。開始靜注后迅速經(jīng)血流進(jìn)入中樞神經(jīng)，作用快，但轉(zhuǎn)移進(jìn)入其他組織也快，作用消失也快。肌注0.5~1.5小時(shí)、靜注0.25小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，4~10天血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，T1/2為20~70小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99%。本品主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物有去甲地西泮、去甲羥地西泮等，亦有不同程度的藥理活性，去甲地西泮的T1/2可達(dá)30~100小時(shí)。本品有腸肝循環(huán)，長(zhǎng)期用藥有蓄積作用。代謝產(chǎn)物可滯留在血液中數(shù)天甚至數(shù)周，停藥后消除較慢。地西泮主要以代謝物的游離或結(jié)合形式經(jīng)腎排泄。

適應(yīng)癥狀

1.可用于抗癲癎和抗驚厥；靜脈注射為治療癲癎持續(xù)狀態(tài)的首選藥，對(duì)破傷風(fēng)輕度陣發(fā)性驚厥也有效；2.靜注可用于全麻的誘導(dǎo)和麻醉前給藥。

用法用量

成人常用量：基礎(chǔ)麻醉或靜脈全麻，10~30mg。鎮(zhèn)靜、催眠或急性酒精戒斷，開始10mg，以后按需每隔3~4小時(shí)加5~10mg。24小時(shí)總量以40~50 mg為限。癲癇持續(xù)狀態(tài)和嚴(yán)重頻發(fā)性癲癇，開始靜注10 mg，每隔10~15分鐘可按需增加甚至達(dá)最大限用量。破傷風(fēng)可能需要較大劑量。靜注宜緩慢，每分鐘2~5mg. 小兒常用量：抗癲癎、癲癎持續(xù)狀態(tài)和嚴(yán)重頻發(fā)性癲癎，出生30天~5歲，靜注為宜，每2~5分鐘0.2~0.5 mg，最大限用量為5mg。5歲以上每2~5分鐘1mg，最大限用量10 mg。如需要，2~4小時(shí)后可重復(fù)治療。重癥破傷風(fēng)解痙時(shí)，出生30天到5歲1~2 mg，必要時(shí)3~4小時(shí)后可重復(fù)注射，5歲以上注射5~10 mg。小兒靜注宜緩慢，3分鐘內(nèi)按體重不超過0.25mg/kg，間隔15~30分鐘可重復(fù)。新生兒慎用。

不良反應(yīng)

1.常見的不良反應(yīng)，嗜睡，頭昏、乏力等，大劑量可有共濟(jì)失調(diào)、震顫。

2.罕見的有皮疹，白細(xì)胞減少。

3.個(gè)別病人發(fā)生興奮，多語，睡眠障礙，甚至幻覺。停藥后，上述癥狀很快消失。

4. 長(zhǎng)期連續(xù)用藥可產(chǎn)生依賴性和成癮性，停藥可能發(fā)生撤藥癥狀，表現(xiàn)為激動(dòng)或憂郁。

注意禁忌

孕婦、妊娠期婦女、新生兒禁用或慎用。

注意事項(xiàng)

1.對(duì)苯二氮卓類藥物過敏者，可能對(duì)本藥過敏；2.肝腎功能損害者能延長(zhǎng)本藥清除半衰期。3.癲癎患者突然停藥可引起癲癎持續(xù)狀態(tài)；4.嚴(yán)重的精神抑郁可使病情加重，甚至產(chǎn)生自殺傾向，應(yīng)采取預(yù)防措施。5.避免長(zhǎng)期大量使用而成癮，如長(zhǎng)期使用應(yīng)逐漸減量，不宜驟停。6.對(duì)本類藥耐受量小的患者初用量宜小，逐漸增加劑量。

以下情況慎用：1.嚴(yán)重的急性乙醇中毒，可加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用。2.重度重癥肌無力，病情可能被加重。3.急性或隱性發(fā)生閉角型青光眼可因本品的抗膽堿能效應(yīng)而使病情加重。4.低蛋白血癥時(shí)，可導(dǎo)致易嗜睡難醒。5.多動(dòng)癥者可有反常反應(yīng)。6.嚴(yán)重慢性阻塞性肺部病變，可加重呼吸衰竭。7.外科或長(zhǎng)期臥床病人，咳嗽反射可受到抑制。8.有藥物濫用和成癮史者。

用藥方法

孕婦及哺乳期婦女用藥 1.在妊娠三個(gè)月內(nèi)，本藥有增加胎兒致畸的危險(xiǎn)，孕婦長(zhǎng)期服用可成癮，使新生兒呈現(xiàn)撤藥癥狀激惹、震顫、嘔吐、腹瀉；妊娠后期用藥影響新生兒中樞神經(jīng)活動(dòng)。分娩前及分娩時(shí)用藥可導(dǎo)致新生兒肌張力較弱，應(yīng)禁用。2.本品可分泌入乳汁，哺乳期婦女應(yīng)避免使用。

兒童用藥 幼兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)本藥異常敏感，應(yīng)謹(jǐn)慎給藥。

老年患者用藥 老年人對(duì)本藥較敏感，用量應(yīng)酌減。

相互作用

1.與中樞抑制藥合用可增加呼吸抑制作用。

2.與易成癮和其他可能成癮藥合用時(shí)，成癮的危險(xiǎn)性增加。

3.與酒及全麻藥、可樂定、鎮(zhèn)痛藥、吩噻嗪類、單胺氧化酶A型抑制藥和三環(huán)類抗抑郁藥合用時(shí)，可彼此增效，應(yīng)調(diào)整用量。

4.與抗高血壓藥和利尿降壓藥合用，可使降壓作用增強(qiáng)。

5.與西咪替丁、普奈洛爾合用本藥清除減慢，血漿半衰期延長(zhǎng)。

6.與撲米酮合用由于減慢后者代謝，需調(diào)整撲米酮的用量。

7.與左旋多巴合用時(shí)，可降低后者的療效。

8.與利福平合用，增加本品的消除，血藥濃度降低。

9.異煙肼抑制本品的消除，致血藥濃度增高。

10.與地高辛合用，可增加地高辛血藥濃度而致中毒。

藥物過量

出現(xiàn)持續(xù)的精神錯(cuò)亂、嚴(yán)重嗜睡、抖動(dòng)、語言不清、蹣跚、心跳異常減慢、呼吸短促或困難、嚴(yán)重乏力。超量或中毒宜及早對(duì)癥處理，最重要的是對(duì)呼吸循環(huán)方面的支持療法，此外苯二氮卓受體拮抗劑氟馬西尼(flumazenil)可用于該類藥物過量中毒的解救和診斷。中毒出現(xiàn)興奮異常時(shí)，不能用巴比妥類藥。

基本鑒別

(1) 取本品2ml ，滴加稀碘化鉍鉀試液，即生成橙紅色沉淀。

(2) 取含量測(cè)定項(xiàng)下的溶液，照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，供試品溶液的主峰保留時(shí)間應(yīng)與地西泮對(duì)照品的保留時(shí)間一致。

檢查方式

pH值 應(yīng)為6.0 ～7.0。

顏色 取本品，與黃綠色6 號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，不得更深。

分解產(chǎn)物 取本品，加甲醇分別制成每1ml 中含1mg 的供試品溶液和每1ml 中含5μg的對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)行試驗(yàn)，取對(duì)照溶液10μl 注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為記錄儀滿量程的10％；再準(zhǔn)確量取上述兩種溶液各10μl 分別進(jìn)樣，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的4倍，供試品溶液的色譜圖中主成分峰之后如顯示雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對(duì)照溶液主成分峰的峰面積。

其他 應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定。

含量測(cè)定

照高效液相色譜法 測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇－水(70:30)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm 。理論板數(shù)按地西泮峰計(jì)算應(yīng)不低于1500，地西泮峰和內(nèi)標(biāo)物質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。

內(nèi)標(biāo)溶液的制備 取萘50mg，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。測(cè)定法 取地西泮對(duì)照品約25mg，精密稱定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取該溶液與內(nèi)標(biāo)溶液各5ml ，置25ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，吸取5～10μl 注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取本品適量（約相當(dāng)于地西泮5mg），同法測(cè)定。按內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。

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